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距离印第安纳琼斯博士的上一次冒险故事已经过去了19年。时代变了，大银幕上的虚构故事与现实时间同步——印第安纳州也曾在他任教的马歇尔大学度过。19年来，他被迫面对来自政府的压力和被大学开除的危险……1957年是冷战的高峰期，印第安纳面临的敌人从德国纳粹变成了苏联特工。在经历了一些莫名其妙的枪声和狩猎之后，印第安纳偶遇了一个名叫马特威廉姆斯的年轻人，一个喜欢穿皮夹克的机车党，标准的小流氓。当他知道印地安那的身份后，便让他和自己一起前往秘鲁森林中的古墓地，寻找一件名为水晶头骨的神器，据说是外星人遗留下来的，具有束缚人的力量。心灵的强大功能。还有一帮人，也在想尽办法想要得到水晶头骨。他们是以苏联女特工伊琳娜·斯帕科为首的精英团队。伊琳娜虽然是个女孩子，但是对于你们这些人来说，她是一个极其冷血的人，光看头发就知道她是多么的一丝不苟和严谨，要不然怎么会成为克格勃的头目呢？加入这场混乱争夺的还有邪恶的考古学家迈克和印第安纳州的旧爱玛丽恩·拉文伍德……水晶头骨最终会落入谁的手中，可能会影响到冷战的大局，也包括了冷战的命运。2个国家。
