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奥地利王储的突然自杀,让沉寂6个月的夏洛克·福尔摩斯(小罗伯特·唐尼饰)重新开始。这一次,福尔摩斯有一个强大的对手——莫里亚蒂(贾里德哈里斯饰),他和福尔摩斯一样有天赋。为了调查王储的自杀事件,福尔摩斯和华生(裘德洛饰)在吉普赛占星家辛(努米拉佩斯饰)的帮助下,与莫里亚蒂开始了一段恋情。整个欧洲大陆的比赛,从英国到法国、德国……虽然他们被称为最聪明的人,但莫里亚蒂教授似乎能够预知福尔摩斯的行踪,福尔摩斯可以先逃走。莫里亚蒂教授的死亡名单上的人已经被一一抹杀,历史可能也做了相应的改编。福尔摩斯将如何对付如此强大的对手?